CaSR：钙稳态 “哨兵”，代谢与肾病核心 GPCR 靶点
发布时间:2026/07/22分类:技术文章来源:kdpay钱包(中国)生物
背景
在 C 类 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族中，钙敏感受体（CaSR） 是维持全身钙磷代谢稳态的核心 “分子哨兵”，能精准感知细胞外 Ca²⁺浓度细微波动，联动甲状旁腺、肾脏、骨骼等多器官调控激素分泌与离子平衡。同时，CaSR 还参与炎症、能量代谢、肿瘤进展等病理过程，是慢性肾病继发甲状旁腺功能亢进（CKD-SHPT）、钙代谢紊乱、代谢疾病领域的成熟且潜力巨大的药物靶点。
CaSR的结构与功能
CaSR 为同源二聚体结构（C 类 GPCR 典型特征），每个单体含三大核心结构域，结构决定功能，精准实现配体识别与信号传导。胞外 N 端结构域（ECD）含捕蝇草结构域（VFT）与半胱氨酸富集区（CRD）。VFT 是配体结合核心，含 5 个 Ca²⁺结合位点。CRD 连接 VFT 与跨膜区，介导二聚体化与构象传递；7 次跨膜螺旋结构域（7TMD）由 7 个跨膜螺旋组成，是变构药物（激动剂 / 拮抗剂）结合区域，负责将胞外配体信号传递至胞内，触发 G 蛋白偶联；胞内 C 端结构域（ICD）含 G 蛋白结合位点与 β-arrestin 招募区域，调控下游信号通路选择、受体脱敏与内化。
CaSR 遵循“二聚体协同激活” 模型，激活过程依赖配体诱导的构象级联变化：静息状态时，CaSR 二聚体 VFT 结构域呈开放状态，无活性；当胞外 Ca²⁺与芳香族氨基酸协同结合 VFT，诱导 VFT 闭合，触发 CRD 构象改变。CRD 构象变化带动 7TMD 螺旋重排，二聚体跨膜区相互靠近，暴露胞内 G 蛋白结合位点。招募并激活 G 蛋白（Gq/11、Gi/o、Gs、G12/13）或 β-arrestin，启动信号级联。
CaSR 激活后可偶联多种 G 蛋白与非 G 蛋白通路，形成多维度调控网络，不同通路介导差异化功能：（1）Gq/11-PLC-IP3/DAG 通路主导抑制 PTH 分泌、调控肾脏钙重吸收、抑制破骨细胞活性，是 CaSR 维持钙稳态的核心机制；（2）Gi/o-cAMP-PKA 通路协同抑制 PTH 合成与分泌，同时调控肠道 GLP-1 分泌、胰岛胰岛素释放，参与能量代谢调节；（3）β-arrestin-ERK1/2-Akt 通路调控细胞增殖、凋亡、迁移（肿瘤相关），介导炎症因子释放（脓毒症），参与骨骼细胞分化。
靶向CaSR的药物研发进展
CaSR凭借功能明确、成药性高、临床需求迫切的优势，CaSR 是现在CKD-SHPT、钙代谢紊乱领域最成功的 GPCR 靶点之一，全球已上市多款药物，同时在代谢、肿瘤、炎症领域持续拓展。
关于CaSR在研的部分药物进展如下表所示：
CaSR的细胞模型
为助力CaSR靶点药物研发，南京kdpay钱包(中国)开发了CaSR NFAT-Luc HEK293、CaSR Gα15 HEK293、CaSR U2OS细胞筛选模型，产品验证结果如下：
Figure 3. Recombinant CaSR NFAT-Luc HEK293 stably expressing CaSR.
Figure 4. Dose Response of CaCI2 in CaSR NFAT-Luc HEK293( C15).
Figure 5. Dose Response of CaCI2 in CaSR NFAT-Luc HEK293(C15).
Figure 6. Recombinant CaSR Gα15 HEK293 stably expressing CaSR.
Figure 7. HTRF IP-One Assay with CaSR Ga15 HEK293( C25).
Figure 8. Recombinant CaSR U2OS stably expressing CaSR.
Figure 9. HTRF IP-One Assay with CaSR U2OS( C21).
